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当时赵王刚十岁，高帝担心自己死后他难以保全；符玺御史赵尧于是建议为赵王配备一个地位高而又强有力，平时能让吕后、太子及群臣敬惮的相。高帝问：“谁合适呢？”赵尧说：“御史大夫周昌正是这样的人。”高帝便任命周昌为赵国的相，而令赵尧代替周昌为御史大夫。
公元前195年，高帝自从击败黥布归来，病更加重，愈发想换太子。张良劝止未被接受，只好称病不过问政事。叔孙通又劝谏说：“从前晋献公因为宠爱骊姬，废黜太子，另立奚齐，结果造成晋国几十年内乱，被天下耻笑。秦国也因为不早定扶苏为太子，使赵高得以用奸诈手段立胡亥为皇帝，自己使宗庙灭绝。这是陛下亲眼所见。如今太子仁义孝顺，天下都知道。吕后又与陛下艰苦创业，粗茶淡饭地共过患难，怎可背弃。陛下一定要废去嫡长子而立小儿子，我愿先受诛杀，用脖颈的血涂地！”高帝只好说：“你不要这样，我只是开玩笑而已！”叔孙通又说：“太子，是国家的根本，根本一旦动摇，天下就会震动；怎么能用天下来开玩笑呢！”当时大臣中坚持反对的人很多，高帝明白群臣的心都不向着赵王，于是放下此事不再提。
高帝刘邦进攻黥布时，曾被流箭射中，行军路上，病势沉重。吕后请来一位良医，医生入内诊视后说：“病可以治。”高帝却破口大骂：“我以一个老百姓手提三尺剑夺取了天下，这不是天命吗！我的生死在天，即使扁鹊复生又有什么用！”于是不让医生治病，而赏给医生黄金五十斤，让他回去。吕后问高帝：“陛下百年之后，萧何相国死了，让谁代替他呢？”高帝说：“曹参可以。”吕后再问曹参之后，高帝说：“王陵可以，但他有点憨，陈平可以帮助他。陈平智谋有余，但难以独自承担重任。周勃为人厚道不善言词，但将来安定刘家天下的必定是他，可任用为太尉。”吕后再追问其后，高帝只说：“这以后的事也就不是你能操心的了。”
夏季，四月二十五日，高帝刘邦驾崩于长乐宫。二十八日，朝廷发布丧事消息，宣布大赦天下。五月十七日，将高帝刘邦安葬在长陵。二十日，太子登上皇帝大位，尊吕后为皇太后。
当初，高帝病重时，有人诬谄樊哙“与吕姓结党，只要有一天皇上过世，就要兴兵诛杀赵王如意及其从属”。高帝大怒，采纳陈平建议，召来绛侯周勃在床前接受诏令：“陈平立刻乘驿车，载着周勃，让周勃代樊哙为将军；陈平一到军中，就砍下樊哙的头！”两人接受命令后，乘驿车前往，还未到军中，在路上商议道：“樊哙是皇上的旧人，功劳很大，而且是吕后妹妹的丈夫，有皇亲关系又是尊贵之人，皇上因为一时动怒所以想杀他，恐怕日后会反悔。我们不如抓起他来送到皇上那里，让皇上自己去杀。”他们还没到军中，就筑了坛，用符节召樊哙前来。樊哙接受诏令后，立即将手放到背后叫人把他反绑起来，用木栏囚车押送到长安；而让绛侯周勃代他为将军，率军征讨燕国谋反的诸县。
陈平一行走到中途，听到高帝驾崩消息。陈平怕吕太后的妹妹在吕太后面前说他的坏话，便驱驰驿车先行回都。路上他又遇到朝廷使者，传诏命令陈平与灌婴屯守荥阳。陈平接受诏书后，立即又疾驰到宫中，哭得十分悲哀，又坚决要求亲自守卫内宫。吕太后于是任命他为掌管宫殿门户的郎中令，还让他辅导汉惠帝刘盈。此后，吕太后妹妹便无法说陈平的坏话。樊哙到长安，便被赦免，恢复原来的爵位和封地。
吕太后下令把戚夫人关在宫中永巷里，剃去头发，带上刑具，穿上土红色的囚服，做舂米的苦活。她又派使者去召赵王刘如意，使者三次往返，赵相周昌对使者说：“高帝生前把赵王嘱托给我，赵王年纪小，我听说吕太后怨恨戚夫人，想把赵王召去一齐杀掉，我不敢让赵王去。而且赵王也病了，不能接受命令。”吕太后听到回报，大为愤怒，便先派人去召周昌。待周昌到了长安，才派人再去召赵王。赵王前来，还未到达时，汉惠帝听说吕太后要对赵王动怒，便亲自去霸上迎接赵王，与他一起入宫，自己带着他一同吃饭睡觉。吕太后想杀掉赵王，但找不到机会。
公元前194年，冬季，十二月，惠帝凌晨便出去打猎，赵王因为年纪小，不能早起同去，吕太后便派人拿着毒酒让赵王喝。黎明，惠帝回宫时，赵王已经死了。吕太后又下令砍断戚夫人的手、脚，挖去眼珠，熏聋耳朵，喝哑药，让她呆在厕所里，称她为“人彘”。过了几天，吕太后便召惠帝来看“人彘”。惠帝见后，问知这就是戚夫人，便大哭起来，从此患病，一年多不能起身。他派人向吕太后请求说：“这种事不是人做的。我虽然是太后您的儿子，到底还是治不了这个天下。”惠帝因此每天饮酒淫乐，不理政事。
公元前188年，秋季，八月十二日，汉惠帝刘盈在未央宫驾崩。大赦天下。九月初五，惠帝下葬在安陵。太后升左丞相陈平为右丞相；任命辟阳侯审食其为左丞相，但不执行左丞相的职权，只负责管理宫廷事务，同郎中令一样。但审食其早就得太后宠幸，公卿大臣都要通过审食其裁决政事。
当初，吕太后让张皇后找个别人的孩子来抚养，杀死他的母亲，以他为太子。惠帝下葬后，太子登上皇帝之位，因为年幼，便由吕太后在朝廷上行使天子权力。
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